Laboratuvarda Yetiştirilen Beyin Deneyi, Otizme Bağlı Genin Etkilerini Tersine Çeviriyor

Bilim insanları, insan hücrelerinden geliştirilen ve laboratuarda yetiştirilen beyinlerin yardımıyla, Pitt Hopkins sendromu olarak bilinen otizm spektrum bozukluğunun altında yatan nörolojik yapıdaki değişiklikleri ortaya çıkardılar.

Ayrıca, araştırmacılar, iki farklı gen terapisi stratejisi kullanarak kayıp genetik işlevleri geri kazanmayı başardılar - bu, bir gün bu durumdakilere yaşam kalitelerini iyileştirmede yeni seçenekler sunabilecek tedavilerin olasılığına işaret ediyor.

Pitt Hopkins sendromu, transkripsiyon faktörü 4 (TCF4) olarak adlandırılan bir DNA-yönetim genindeki bir mutasyonundan kaynaklanan nörogelişimsel bir durumdur. Motor beceriler ve duyusal entegrasyon üzerindeki ciddi etkisi nedeniyle otizm spektrumunda sınıflandırılan ve çeşitli şiddetlerde ortaya çıkan karmaşık bir durumdur.

Dahası, TCF4 genindeki değişiklikler, diğer otizm biçimleriyle ve şizofreni de dâhil olmak üzere çeşitli nörogelişimsel koşullarla ilişkilidir.

Beynimizin gelişimindeki açık önemine rağmen, genin mekanizmaları hakkında ne tipik ne de mutasyona uğramış formları hakkında şaşırtıcı derecede az şey biliyoruz.

İspanya'daki Campinas Üniversitesi'nden ve California San Diego Üniversitesi'nden (UC San Diego) araştırmacılar, etik olarak alabilecekleri kadar gelişmekte olan bir beyne yakın bir ortamda genlerin çalışmalarını inceleyerek bunu değiştirmeyi amaçladılar.

Pitt Hopkins sendromu teşhisi konan gönüllülerden alınan deri hücreleri, beyin kortikal organoid adı verilen beyin benzeri bir kütlenin temellerini oluşturan kök hücrelere yeniden programlandı.

Organoidler, gerçek bir organdan beklenen tüm işlevleri yerine getiremeyen gerçek bir beynin basitleştirilmiş versiyonlarıdır. Yine de araştırmacıların beynin çeşitli yönlerini incelemelerine yardımcı oluyorlar, doku gelişim sırası ve büyüyen bir fetüste görebileceğimiz kimyasal tetikleyiciler dizisi gibi özellikleri gösteriyorlar.

Araştırmacılar, Pitt Hopkins sendromlu bireylerden alınan mutasyona uğramış TCF4 versiyonlarıyla dokuların ilerlemesini inceleyerek ve bunları daha tipik TCF4 genlerine sahip dokularla karşılaştırarak, dokuların yapısındaki ve işleyişindeki değişiklikleri haritalayabilirler.

UC San Diego'dan çocuk doktoru Alysson R. Muotri, "Mikroskop olmadan bile, hangi beyin organoidinin mutasyona sahip olduğunu söyleyebilirdiniz" diyor.

Atipik TCF4 genleri ile oluşturulan kütleler, ilk olarak, bazılarının genel yapılarında polarize bir bozulma göstermesiyle, kontrol organoidlerinden belirgin şekilde daha küçüktü.

Araştırmacılar ayrıca Pitt Hopkins sendromundan sorumlu genin versiyonunun, farklı nöron türlerine yol açan progenitör hücreleri dondurarak çeşitlendirme yeteneklerini bozduğunu keşfettiler.

Bu, korteksteki nöronların miktarında ve aktivitelerinde bir düşüşle sonuçlanır - otizmli veya şizofrenili beyinlerdeki daha derin farklılıkları açıklamaya yardımcı olabilecek iki faktör.

Nöral farklılaşmadaki bu düşüşün nedeninin bir kısmı, hücre zarlarında meydana gelen belirli bir sinyal tipindeki düşüş gibi görünüyor.

Araştırmacılar, hedeflenen ilaçlar aracılığıyla bu sinyali yapay olarak destekleyerek, nöral çeşitliliğin ve elektriksel aktivitenin en azından bir kısmını organoidlerin kortikal bölgelerine geri döndürebileceklerini keşfettiler.

Dokulardaki TCF4 mutasyonlarının genetik olarak düzeltilmesi de mutasyonun etkilerini tersine çevirerek Pitt Hopkins sendromlu gönüllülerden yapılan organoidlerin kontrol organoidlerine daha çok benzemesini sağladı.

Muotri, "Bu tek geni düzeltebilmemiz ve tüm sinir sisteminin, işlevsel düzeyde bile kendini yeniden kurması şaşırtıcı" diyor.

O gün hala çok uzakta olsa da, bir gün bazı devrim niteliğinde terapilere yol açabilecek küçük bir anahtar bilgi parçası.

Organoidler tamamen işlevsel beyinler değildir ve meseleleri karmaşıklaştırabilecek gözden kaçan faktörler için bolca yer bırakır.

Daha da önemlisi, otizm ve şizofreni gibi durumlar ancak doğumdan sonra ortaya çıkar. Sinirlerin farklılaşması ve aktivitesindeki değişikliklerin daha eksiksiz bir beynin işlevini nasıl etkilediğini bilmeden, bu gibi terapilerin değerini bilmek imkansızdır.

Ancak bazı nörogelişimsel bozuklukların nasıl ortaya çıktığını anlamak için küçük bir adım olsa da, mutasyona uğramış genden etkilenenlere refahlarını nasıl yönetecekleri konusunda bir seçenek verebilecek bir atılımdır.

Muotri, "Bu çocuklar ve sevdikleri için, motor-bilişsel işlevde ve yaşam kalitesinde herhangi bir gelişme denemeye değer" diyor.

Bu araştırma Nature Communications'da yayınlandı.