Alzheimer ile Sirkadiyen Ritimler Arasındaki Bağlantı

Alzheimer hastalığı teşhis edilmeden çok önce, bir zamanlar güvenilir olan proteinler, hastalığın hızlanabileceği bir süreçte beyinde düğümlenmeye başlar.

Bilim insanları, bağışıklık hücrelerinin ritmik işleyişini inceleyerek ve onları kontrol eden moleküler "zamanlayıcıları" bularak, sirkadiyen ritimlerdeki bozulmaları ve Alzheimer hastalığı ile ilişkili protein birikimini birbirine bağlayan olası bir mekanizmayı ortaya çıkardılar.

Sirkadiyen ritimler, doğal vücut saatimize bağlı, ışığa maruz kalmaya tepki veren ve uyku-uyanıklık döngülerimizi yöneten bedensel işlevlerin günlük ritimleridir.

Kötü uyku alışkanlıkları sirkadiyen ritimleri alt üst edebilir (yaşlanma ve stres de diğer muhtemel nedenlerdir) ve düzensiz uyku, bağışıklık hücrelerinin beyni gün boyunca biriken atık ürünlerden temizlemesi için daha az zaman anlamına gelir.

Herhangi bir semptom ortaya çıkmadan yıllar önce başlayan uyku bozuklukları, demansın en yaygın şekli olan Alzheimer hastalığına yakalanma riskinin artması ve daha şiddetli semptomlarla ilişkilendirilmiştir.

Uzun zamandır, yanlış katlanmış protein kümelerinin, amiloid-beta adı verilenler de dahil olmak üzere beyinde birikerek hafıza kaybı ve yavaş bilişsel gerileme ile belirgin nörolojik bir durum olan Alzheimer hastalığına neden olduğu düşünülüyordu.

Sağlıklı yetişkinlerin beyin omurilik sıvısında amiloid-beta seviyelerinde günlük dalgalanmalar kaydedilmiştir, ancak bu salınımların Alzheimer hastalığı için en büyük risk faktörü olan yaşla birlikte bozulduğu görülmektedir.

Bununla birlikte, sirkadiyen ritimler ile amiloid proteinlerini temizlemekle görevli bağışıklık hücrelerinin aktivitesi arasında doğrudan bağlantı kurmak, şimdiye kadar bilim insanlarının gözünden kaçtı.

Bu yeni çalışmada, Rensselaer Politeknik Enstitüsü'nden biyolojik bilim insanı Jennifer Hurley liderliğindeki araştırmacılar, geç evre Alzheimer hastalığında beyne göç ettiği bilinen makrofaj adı verilen bağışıklık hücrelerini inceledi. Makrofajlar, toksik hasarı önlemek için atık ürünleri, hatalı proteinleri ve işlevini yitirmiş hücreleri silip süpüren temizleyicilerdir.

Mikroskop altında gözlemlenen, laboratuvarda yetiştirilen hücre kültürlerinde, sirkadiyen saatleri ve genetiği değiştirilmiş farelerden elde edilen bu bağışıklık hücreleri, günlük bir döngüde floresan etiketli amiloid-beta proteinlerini temizlemeye başladı. Heparanlar olarak adlandırılan hücre yüzeyi proteinlerinin seviyeleri arttıkça, amiloid-beta proteinlerinin temizlenmesi yavaşladı.

Ancak bağışıklık hücreleri, sirkadiyen saatleri bozulduğunda ritimlerini derhal kaybettiler, bu da hücre yüzeyi heparanlarının ve düzenledikleri protein yiyen bağışıklık hücrelerinin sirkadiyen kontrolünün altına düştüğünü düşündürüyor.

Ekip, makalelerinde şöyle yazıyor: "Bu veriler, bağışıklık hücrelerindeki sirkadiyen regülasyonun sirkadiyen saat ile Alzheimer hastalığı arasındaki karmaşık ilişkide rol oynayabileceğini vurguluyor."

Geçmişte yapılan araştırmalar, sadece bir gecelik kötü uykunun amiloid-beta proteinlerinde artışa neden olduğunu ve bir haftalık uykusuz gecenin de tau adı verilen başka bir proteinin birikmesine yol açtığını bulmuştur. Kronik uyku sorunları bu nedenle sorun yaratabilir.

Yine de sirkadiyen saat bozulmalarının Alzheimer hastalığına neden olan bir faktör mü yoksa fizyolojik bir sonuç mu olduğu hala belirsizdir.

Sirkadiyen saat bozulmalarını ve Alzheimer hastalığı proteinlerini birbirine bağlayan olası mekanizmaları incelemeyi amaçlayan bu çalışmanın, insanlarda meydana gelenler için bir vekil olarak genetiği değiştirilmiş farelerin kemik iliğinden örneklenen bağışıklık hücrelerini kullanmıştır.

İrlanda Üniversitesi'nden davranışsal sinirbilimci Andrew Coogan ve meslektaşları, 2013 yılındaki bir incelemede, "AH'de meydana gelen sirkadiyen bozulmanın doğasıyla ilgili olarak, hala anlaşılması gereken çok şey var" diye yazdı ve bu hala doğru görünüyor.

Amiloid proteinlerinin Alzheimer hastalığındaki tüm hikâye olmadığını da hatırlamakta fayda var. Tau proteinleri, hayal kırıklığı yaratan klinik denemelerin ve hastalığın ana suçlusu olarak amiloid-beta (Aβ) aleyhine artan kanıtların ardından odak haline gelen diğer başlıca şüphelidir.

Hurley ve meslektaşları, "Aβ'yi terapötik bir strateji olarak hedeflemek sınırlı bir başarı sağlasa da Aβ birikimi hala AD patogenezinde çok önemli bir adım olarak görülüyor" diye yazıyor.

Bununla birlikte, son zamanlarda yapılan diğer araştırmalar, amiloid proteinlerinin aslında erken bir tetikleyiciden ziyade hastalık evresine geç geldiklerini ve kötü uykunun Alzheimer hastalığı için tek risk faktörü olmadığını öne sürüyor.

Bununla birlikte, sirkadiyen ritimlerdeki bozulmaların beyindeki amiloid proteinlerinin temizlenmesini nasıl bozabileceğini açıklamaya yönelik olası bir mekanizmayı saptamak iyi bir adımdır.

Dolaylı bir şekilde, bu çalışma, insanların uyku döngülerini iyileştirmeyi amaçlayan müdahaleler olan sözde kronoterapilere bakan diğer araştırma hatlarını desteklemektedir.

Bağışıklık hücrelerinin sirkadiyen zamanlamasını anlamak, Alzheimer hastalığı gibi depresyon da dahil olmak üzere iltihaplanma ile bağlantılı diğer bozukluklar için de sonuçlar doğurabilir.

Hurley, "Sirkadiyen ritimlerimizin, amiloid-beta oluşumunu kontrol etmek için hücre yüzeyi heparan seviyelerini nasıl düzenleyebileceğini anlamak, Alzheimer hastalığının yanı sıra diğer enflamatuar hastalıkların semptomlarını hafifleten kronoterapötiklerin geliştirilmesine yol açabilir" diyor.

Çalışma PLOS Genetics'te yayınlandı.