Pandemi Döneminde Sıkça Duyduğumuz Glikan İfadesi Nedir?

Glikanlar, glikozitik bağlar ile bir araya getirilmiş çok sayıda şeker molekülünü ifade eder. Oldukça kompleks ve spesifik olan bu glikozitik bağlar ile şekerleri birleştiren enzimlere glikozil-transferazlar adı verilir. Mesela glukoz bir monosakkarittir ve tek bir şeker molekülünü ifade eder ancak nişasta çok sayıda glukoz molekülünün birbirine bağlanarak oluşturduğu bir glikan yapıdır. Glikanları oluşturan şeker molekülleri proteinlerin ve yağların da yapısına katılarak glikoprotein ve glikolipid yapıları oluşturabilir. Hücrelerin yüzey örtülerini oluşturan yoğun ve kompleks yapıdaki tüm bu glikokonjugat yapılara glikokaliks adı verilir.

Glikanlar sahip oldukları glikozitik bağlar, dallanmış veya düz şekildeki glikan zincirler, asetil eklenmesi ve sülfatlanma gibi modifikasyonları ile birbirinden oldukça farklı fonksiyonel yapıları oluşturabilir. Glikanlar, özellikle hücre yapışma molekülleri ve hücre yüzey reseptörlerinin yapısına katılır. Glikozilasyonu yapılmamış bir hücre yapışma molekülü fonksiyonel de değildir. Hücre ile bir başka hücre ve hücre ile dış ortamdaki komponentlerin bulunduğu ekstraselüler matriks (ECM) arasında gerçekleşen interaksiyonlar, hücresel sinyal iletimi ve hücre adezyonu gibi pek çok işlev için glikanlar oldukça önemlidir.

Virüslerin dış yüzeylerinde bulunan kapsid proteinlerinden bakteri ve arkelerin hücre duvarına, ökaryotik hücrelere ve ECM bileşenlerine kadar bütün organizmalarda farklı tipte glikan zincirleri bulunur. Glikanlar, virüslerin konak hücrelere bağlanabilmesi ve hücreye giriş yapabilmesi için oldukça önemli yapılardır. Ör: SARS-COV-2, spike proteini adı verilen glikoprotein yapılar ile konak ACE2 reseptörüne bağlanır. Yine grip virüsü olan influenza’nın konak reseptörüne bağlanabilmesi için bir glikan monomeri olan sialik asit yapılara bağlanabilme yeteneği oldukça önemlidir. Kanserleşme ile artan glikozilasyon arasında pozitif korelasyon görülmüştür. Kanser hücrelerinde görülen glikan zincirlerindeki çok sayıda dallanama miktarı onların hareket etme ve yayılma yetenekleri kazanmasına yardımcı olur.

Glikanların özellikle viral girişler ve karsinogenezde bu kadar önemli olması onların terapötik olarak hedeflenebileceğini akla getirmiştir. Geliştirilmekte olan karbonhidrat bazlı terapötiklerin örnekleri arasında

1. Mikrobiyal patojenlerin ve bunların toksinlerinin inhibitörleri
2. Virüslerin konak hücrelere girişlerini engellenmeye yönelik moleküller
3. Kanser aşıları ve transplant reddinin tedavisi için bağışıklık sistemini baskılamak üzere geliştirilmekte olan ilaçlar yer alır.

Anormal glikozilasyon ve artan dallanmış glikan yapılar birçok kanserin ortak bir özelliğidir ve tümör gelişimi ve biyolojisinde oldukça önemli rol oynar. Kanserlerin bu anormal glikozilasyon mekanizmaları, yeni immünoterapi yaklaşımlarının yanı sıra tümörle ilişkili karbonhidrat antijenlerinin (TACA'lar) terapötik olarak hedeflenebileceğini akla getirmiştir ve bilim insanları bu alanda çok sayıda araştırma yapmıştır. TACA’lara spesifik olarak bağlanan monoklonal antikorların (mAb) tasarlanmasıyla kanser hücrelerinin ECM ile etkileşiminde rol alan anormal glikan yapılar baskılanabilir ve kanser hücreleri immün hücrelerin hedefi haline getirilebilir. Bu anti-glikan antikorlarının ana sınırlamalarından biri, antijen bağlaması için düşük bağlanma kapasitelerine olmalarıdır ancak genetik mühendisliğinde ilerleyen gelişmeler ile glikan bağlama kapasiteleri artırılarak anti-tümör aktiviteleri geliştirilebilir.

Son dönemde COVID-19 hastalığına sebep olan SARS-COV-2 virüsü spike glikoproteini aracılığı ile konak glikoproteini olan ACE2 reseptörü ile etkileşime girer ve konak hücreye giriş yapar. Nature dergisinde 2022 yılında yayınlanan bir çalışmada buradaki glikan etkileşimlerini bloke etmek amacıyla viral girişi engellemeye yönelik ACE2 reseptörüne bağlanarak virüs spike proteinin bağlanmasını engellemeyi başaran bir molekül tasarlanmıştır (https://doi.org/10.1038/s41598-021-83366-y).

Araştırmacılar bu etkileşimi maskelemek amacıyla tetrapeptit yapılı bileşikler tasarlamışlar ve bunlar arasından özellikle N-0385 adını verdikleri bileşik viral girişi bloke etmekte oldukça etkili olmuştur. Bu bileşik laboratuarda hücre hatlarına verilmiş ve B.1.1.7 (Alfa), B.1.351 (Beta), P.1 (Gama) ve B.1.617.2 (Delta) ile ilgili SARS-COV-2 varyantlarının hücreye girişini engellediği görülmüştür.  Ayrıca bu bileşiğin COVID-19’lu transgenik fare modellerinde de enfeksiyonu ve mortaliteyi oldukça düşürdüğü görülmüştür. Daha sonra COVID-19'lu farelere N-0385'i burundan vermeyi test etmişlerdir ve uygulamanın oldukça başarılı sonuçlar verdiği görülmüştür. Bir reseptör-ligand interferans molekülü olarak tasarlanan N-0385, yakın gelecekte bir burun spreyi olarak hastalıktan korunmak için kullanılmaya başlanabilir.

Glikanla organizmalar için lökosit hareketi, hücre-hücre etkileşimleri, hücre-ECM etkileşimleri gibi pek çok faydalı süreçte rol almasının yanı sıra viral ve bakteriyel enfeksiyon, kanser gelişimi gibi bazı zararlı süreçlerde de rol alabilirler. Glikan etkileşimlerinin terapötik olarak hedeflenmesi bazı immünolojik süreçlerin kontrol altına alınabilmesi için nispeten yeni bir yaklaşımdır ve gelecekte geliştirilmeye açık bir moleküler tekniktir.