Kabuki Sendromu Nedir?

Kabuki sendromu sıkça otizimle karıştırılan nadir görülen genetik bir hastalıktır. Otizim ile bazı ortak semptomları paylaşmalarına rağmen bireyler otizimli değildir. Bu hastalık 1981 yılında Japon bilim insanları Norio Niikawa ve Yoshikazu Kuroki tarafından oluşturulan bir araştırma grubu tarafından tanımlanmıştır. Bu sendromu taşıyan bireylerin karakteristik yüz ifadeleri geleneksel Japon tiyatro kültürü olan Kakuki’de kullanılan sahne makyajına benzetildiği için isim kökeni buradan gelmektedir.

 

Norio Niikawa (1942-2022)

 

Hastalık tip-1 (hasta bireylerin %55-80’i) ve tip-2 olmak üzere iki farklı şekilde tanımlanmıştır. Bireyler X kromozomuna bağlı dominant (tip-2) ve kromozom 12 üzerinde bulunan otozomal dominant kalıtım (tip-1) olmak üzere iki şekilde etkilenirler. Bu kromozomlarda bulunan genler sırasıyla histon lizin metil transferaz enzimini kodlayan KMT2D ve histon lizin demetilaz enzimini kodlayan KDM6A genleridir. İlgili genlerin kodladığı proteinler DNA’nın nükleozomal yapısını oluşturarak onun çekirdek içeriside paketlenmesine ve genlerin açılıp kapanması gibi reaksiyonlara aracılık ederek epigenetik mekanizmaları kontrol eden histon proteinlerinin modifikasyonundan sorumludur. Dolayısıyla bu genlerde meydana gelen bir mutasyon, histon proteinlerinin fonksiyonlarını düzgün yerine getirememesi ve kromatin üzerinde bazı genlerin erişime kapanması gibi genetik bozukluklara sebep olabilir. Kabuki sendromu vücudun birçok bölümünü etkileyebilen bir hastalıktır. Sendroma sahip bireylerin hastalıktan etkilenme şiddetine göre bireyler arasında farklılıklar gözlenebilir. Sendromun görülme sıklığı ise doğum başına yaklaşık olarak 1/32000 ihtimaldir.

 

Kabuki Sendromlu Bazı Bireyler

 

Şimdi bu nadir görülen mutasyonlardan birine genetik bir tarama bir örneği ile yaklaşarak durumu açıklamaya çalışalım. Öncelikle DNA baz dizilerinde meydana gelen her türlü farklılaşma bir mutasyondur diyebiliriz. Bu mutasyonlar protein kodlayan bir dizide meydana gelmiş ise ilgili dizenin üreteceği protein de hatalı olabilir ve buna bağlı olarak işlevsiz ya da yanlış işlevli olabilir. Diyelim ki KMT2D geninde patojenik bir mutasyon meydana geldi ve bu mutasyon da genetik tarama sonucu “p.Lys287Ter” olarak belirlenmiş olsun. Bu gösterim bize 12. kromozomun p kolunda bulunan ve 287. amino asit olan lizin amino asitinin "nonsense" bir mutasyon ile STOP kodonu oluşturarak proteinin doğal formuna göre daha kısa üretildiğini söyler ve bu değişimin gösterimi de K (Lys) > * (Ter) şeklindedir. KMT2D transkriptinde belirtilen “c.858dup” gösterimi ise bu kromozom üzerinde bulunan 858. baza ilaveten bir baz daha eklendiğini ve bu duplikasyonun kodon okuma çerçevesinde bir kaymaya sebep olduğunu söyler. K [AAG] > * [TAAG] ifadesinde görüldüğü gibi lizin amino asitini oluşturacak olan AAG kodonu, Timin (T) bazının çerçeveye eklenmesi sonucu bir UAA kodonu oluşturmuştur ve bu durum mRNA transkiriptinde STOP kodonu (UAA, UGA, UAG) oluşmasına sebep olur. Böylece üretilen protein de doğal formundan farklı olacaktır. Dolayısıyla KMT2D geninden üretlien histon metil transferaz enzimi de doğal formuna göre daha işlevsiz olabilir ve DNA’yı saran histon proteinlerinin modifikasyonunu baskılayabilen bir değişim sonucu epigenetik mekanizmalarda da bozukluklar görülebilir. Histon proteinlerinde bulunan lizin kalıntılarından metil gruplarının koparılamaması ya da eklenememesi gibi durumlar da kromatin iplik üzerinde bazı genlerin erişime kapalı kalması ve hastalığa sahip bireylerin birçok farklı biyolojik sürecin işleyişinde sorun yaşaması anlamına gelebilir.

Kabuki, çoğunlukla de-novo olarak ortaya çıkan bir hastalıktır. Yani bireylerin ebevenleri Kabuki değildir ancak embriyonik dönemde ilgili genlerde meydana gelen mutasyonlar sonucu bireyler sendromlu doğarlar ve yaş ilerledikçe semptomlar daha belirgin olmaya başlar. Nadir görülen bir hastalık olması nedeniyle Kabuki sendromu kan testleri, koryon villus örneklemesi (CVS) veya amniyosentez gibi doğum öncesi yapılan rutin genetik testlerde taranmaz. Ancak Kabuki sendromu özel bir endişeyse ve bir ailevi öyküsü varsa CVS veya amniyosentez testi gerektiren bu mutasyonların varlığını spesifik olarak test ettirmek de mümkündür.

Hastalarda sıklıkla görülen bazı semptomlar aşağıdaki gibi sıralanabilir:

1. Omurga gelişim bozuklukları
2. Kulaklarda açıklık
3. Gelişimsel gecikme
4. Öğrenme güçlüğü
5. Kalp hastalıkları
6. Böbrek fonksiyon bozuklukları
7. Beslenme güçlükleri
8. İmmünolojik hasssasiyet
9. Sindirim bozuklukları
10. Anormal diş morfolojisi
11. Serebral korteks atrofisi
12. Yarık damak
13. İşitme bozukluğu
14. Brakidaktili

Peki bu sendroma sahip bireyler için neler yapılabilir?

• Bireyler çoğunlukla enfeksiyonlara yatkınlık ve otoimmünite gibi durumlar için beslenme ve enfeksiyonlar konusunda dikkatle takip edilmelidir.
• Bazı etikikenmiş bireylerde HLA-DQA(1-2-8) gibi ilave bulgular vardır ve bu bireyler sindirim sistemi sorunlarına karşı (gluten hassasiyeti vb durumlar) oldukça dikkat etmelidir. Kısaca ifade etmek gerekirse HLA (human leukocyte antigen); çok sayıda proteinin bir araya gelmesiyle oluşturulan, kendi antijenlerimiz ve yabancı antijenleri ayırt etmede görev alan bir hücre yüzey reseptörüdür. Dolayısıyla antijen sunumu yapan bağışıklık sistemi hücrelerinde otoimmünite veya immün cevap bozulukları ortaya çıkabilir.
• Kabuki sendromulu bireyler için güncel olarak herhangi bir tedavi yoktur. Ancak hastalığın seyri bireyler arasında farklılık gösterdiği için semptomları hafifletmeye yönelik klinik denemeleri devam eden AR-42 ve muadilileri olarak umut vaad eden ilaç çalışmaları mevcuttur.
• İlaç çalışmaları dışında, fareler üzerinde denenmiş ve olumlu sonuçlar vermiş bazı diyet çalışmaları da yürütülmektedir. 2017’de PNAS’de yayınlanan bir makalede farelere uygulanan ketojenik diyetler ile histon modifikasyonlarından sorumlu enzimlerin işleyişindeki artışa paralel olarak Kabuki sendromlu bireylerde (KMT2D+/BGeo) gözlenen hipokampal hasarın önüne geçilebildiği deneyler ile kanıtlanmıştır. Kabuki sendromlu farelerde meydana gelen nörolojik bozulmaların önüne geçilmiş ve diyetin uygulandığı farelerde bazı genlerin ifadesinin anlamlı bir şekilde arttığı gözlenmiştir. Ancak her ne kadar pozitif etkileri kanıtlanmış olsa da bu diyetler doktor kontrolünde uygulanmalı ve bireyler için negatif etkileri iyi araştırılmalıdır [11].
• Son olarak, etkilenmiş bireyler ve aileleri için destek grupları ve hasta dernekleri gibi kuruluşlar bulunmaktadır. All Things Kabuki, EveryLife Foundation for Rare Diseases, Genetic Alliance gibi bazı kuruluşlar etiklenmiş bireylere ve ailerine başkalarıyla bağlantı kurmanın ve kişisel hikayeleri paylaşmanın yolları, mali yardım ve seyahat kaynakları, güncel tedavi ve araştırma bilgileri gibi pek çok konuda destek sağlamaktadır. Aileler, bu yardım kuruluşları ile doğrudan irtibata geçerek “Kabuki ile Yaşam” konusu hakkında detaylı bilgi edinebilirler [1].

Kabuki sendoromu nadir görülen bir genetik hastalıktır ve doğum öncesi yapılan rutin genetik testler ile taranmaz. Sendroma sahip bireylerin özel desteğe ihtiyacı olabilir ve ebevenlerinin de detaylı bilgilendirme ve genetik danışmanlık almaları önemlidir.

 

Kaynaklar

1. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6810/kabuki-syndrome
2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31363182/
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/817588/?oq=817588&m=NM_003482.4(KMT2D):c.858dup%20(p.Lys287Ter)#id_first
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs1592159924#frequency_tab
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/RCV001008747.3/
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/RCV001197914.1/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NC_000012.12?report=fasta&from=49018978&to=49060794&strand=true
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3117
9. https://go.drugbank.com/drugs/DB12707
10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28270022/
11. Benjamin, J. S., Pilarowski, G. O., Carosso, G. A., Zhang, L., Huso, D. L., Goff, L. A., ... & Bjornsson, H. T. (2017). A ketogenic diet rescues hippocampal memory defects in a mouse model of Kabuki syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(1), 125-130.