Bakteriler Daha Önce Hiç Karşılaşmadıkları Hayat Kurtarıcı İlaçlara Karşı Direnç Geliştirebilir

Bakteriler rastgele mi mutasyona uğrar yoksa bir amaç için mi mutasyona uğrarlar? Araştırmacılar yüzyılı aşkın bir süredir bu muamma üzerinde kafa yoruyor.

1943 yılında mikrobiyolog Salvador Luria ve fizikçi biyolog Max Delbrück, bakterilerin amaçsızca mutasyona uğradığını iddia etmek için bir deney geliştirdiler. Diğer bilim insanları bu deneyi kullanarak bakterilerin daha önce karşılaşmadıkları antibiyotiklere karşı direnç kazanabildiklerini gösterdiler.

Luria-Delbrück deneyinin bilim üzerinde önemli bir etkisi oldu. Bulgular, Luria ve Delbruck'un 1969 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazanmasına yardımcı oldu ve bugün öğrenciler biyoloji derslerinde bu deneyi öğreniyor. Ben de biyoistatistikçi olarak 20 yılı aşkın bir süredir bu deney üzerinde çalışıyorum.

On yıllar sonra, bu deney bugün hala geçerli olan dersler sunuyor, çünkü bakterilerin henüz geliştirilmemiş antibiyotiklere karşı direnç geliştirebileceğini ima ediyor.

Slot Makineleri ve Bir Evreka Anı

Besin suyu içinde yaşayan bakteriler içeren bir test tüpü hayal edin. İçindeki yüksek bakteri konsantrasyonu nedeniyle besin suyu bulanıktır. Tüpe faj olarak da bilinen ve bakterileri enfekte eden bir virüs eklendiğinde bakterilerin çoğu ölür ve besin suyu berraklaşır.

Ancak, test tüpünün bakteri üremesine elverişli koşullar altında tutulması, suyu zamanla tekrar bulanıklaştıracaktır. Bu, bakterilerin fajlara karşı direnç geliştirdiğini ve çoğalabildiğini gösterir.

Fajlar bu değişimde nasıl bir rol oynadı?

Bazı bilim insanları fajların bakterileri hayatta kalmak için mutasyona teşvik ettiğini düşündü. Diğerleri ise bakterilerin rutin olarak rastgele mutasyona uğradığını ve fajlara dirençli varyantların gelişiminin sadece şanslı bir sonuç olduğunu öne sürdü. Luria ve Delbrück bu muammayı çözmek için aylardır birlikte çalışıyorlardı ama deneylerinin hiçbiri başarılı olmamıştı.

Luria, 16 Ocak 1943 gecesi bir meslektaşının kumar makinesinde büyük ikramiyeyi kazanmasını izlerken gizemin nasıl çözüleceğine dair bir ipucu elde etti. Ertesi sabah aceleyle laboratuarına gitti.

Luria'nın deneyi birkaç tüp ve kaptan oluşuyordu. Her tüpte E. coli bakterisinin çoğalmasına yardımcı olacak besin suyu, her tabakta ise fajlarla kaplanmış malzeme bulunuyordu. Her tüpe birkaç bakteri yerleştirildi ve faja dirençli varyantlar üretmeleri için iki fırsat verildi. Ya fajların yokluğunda tüplerde mutasyona uğrayacaklar ya da fajların varlığında tabaklarda mutasyona uğrayacaklardı.

Ertesi gün Luria, her bir tüpteki bakterileri fajlarla dolu bir kaba aktardı. Ertesi gün, her bir kaptaki dirençli bakteri kolonilerinin sayısını saydı.

Eğer bakteriler fajlarla etkileşime girerek onlara karşı direnç geliştiriyorsa, tüplerdeki bakterilerin hiçbirinde mutasyon olmaması gerekirdi. Öte yandan, bakterilerin sadece birkaçı- diyelim ki 10 milyon bakteriden 1'i - faj içeren bir kaba aktarıldıklarında dirençli varyantlar ortaya çıkarmalıdır. Her bir faja dirençli varyant bir koloni halinde büyüyecek, ancak geri kalan bakteriler enfeksiyon nedeniyle ölecektir.

Bakteriler fajlarla etkileşimden bağımsız olarak direnç geliştirirse, tüplerdeki bazı bakteriler mutasyona uğrayacaktır. Bunun nedeni, bir bakteri tüpte her bölündüğünde, dirençli bir varyant üretme olasılığının düşük olmasıdır. Eğer bakterilerin başlangıç nesli mutasyona uğrayan ilk nesil ise, sonraki nesillerde bakterilerin en az yarısı dirençli olacaktır. Eğer ikinci nesildeki bir bakteri mutasyona uğrayan ilk bakteri ise, sonraki nesillerde bakterilerin en az sekizde biri dirençli olacaktır.

Kumar makinelerindeki küçük ödüllü nakit çıkışları gibi, geç nesil mutasyonlar daha sık meydana gelir ancak daha az dirençli varyantlar verir. Büyük ikramiyeler gibi, erken nesil mutasyonlar nadiren meydana gelir ancak çok sayıda varyant verir. Erken nesil mutasyonlar nadirdir çünkü başlangıçta mutasyona uğratılabilecek az sayıda bakteri vardır.

Örneğin, 20 nesillik bir deneyde, bakterilerin 10. neslinde meydana gelen bir mutasyon 1.024 faj dirençli varyant verecektir. Ancak 17. nesilde meydana gelen bir mutasyon sadece dört faj dirençli varyant verecektir.

Luria'nın deneylerindeki dirençli koloni sayısı, kumar makinesi nakit çıkışlarına benzer bir model göstermiştir. Çoğu kapta ya hiç mutant koloni yoktu ya da az sayıda mutant koloni vardı, ancak birkaç tanesinde Luria'nın büyük ikramiye olarak değerlendirdiği çok sayıda mutant koloni vardı. Bu, bakterilerin kaplardaki fajlarla etkileşime girmeden önce dirençli varyantlar geliştirdikleri anlamına geliyordu.

Bir Deneyin Mirası

Luria, deneyi tamamlandıktan sonra Delbrück'e bir not göndererek çalışmasını kontrol etmesini istedi. İki bilim insanı daha sonra birlikte çalışarak deneysel protokolü ve bakteriyel mutasyon oranlarını ölçmek için teorik bir çerçeveyi açıklayan klasik bir makale yazdı.

Diğer bilim insanları da fajları penisilin ve tüberküloz ilaçlarıyla değiştirerek benzer deneyler yaptı. Benzer şekilde, bakterilerin direnç kazanmak için bir antibiyotikle karşılaşmaları gerekmediğini buldular.

Bakteriler milyonlarca yıldır sert ve sürekli değişen ortamlarla başa çıkabilmek için rastgele mutasyonlara bel bağlamışlardır. Ardı arkası kesilmeyen rastgele mutasyonları, kaçınılmaz olarak geleceğin antibiyotiklerine dirençli varyantlar geliştirmelerine yol açacaktır.

İlaç direnci, kabul etmemiz ve mücadele etmeye devam etmemiz gereken bir yaşam gerçeğidir.

Bu yazı LIVESCIENCE’ de yayınlanmıştır.