Kanser Tedavisinde Yeni Bir Hücresel Yaklaşım: Replizomun Hedeflenmesi

Hücrelerin kendi kromozomlarını kopyalaması ve sonrasında yeni hücrelerin oluşması, yaşamın tüm evresinde hayati önem taşımaktadır. Kromozomlar bizi biz yapan genetik bilgiyi içermektedir ve bu bilgiler yeni hücrelerin hayatta kalabilmesi ve fonksiyonlarını yerine getirebilmesi için mükemmel bir şekilde kopyalanmalıdır. Kopyalama süreci yanlış gittiğinde, anormal hücreler oluşur ve kansere neden olabilir. Hücredeki proteinler, her kromozomun kalbinde yer alan DNA çift sarmalının kopyalanmasında hayati bir rol oynayan replizom adı verilen bir moleküler ‘makine’yi oluşturmak için bir araya gelir. Replizom, her hücrenin yaşamı boyunca sadece bir kez yapılandırılmıştır ve sonrasında hücrelerin, her kromozomun tek bir kopyasını oluşturmasını sağlamak için dağılmaktadır.

Profesör Karim Labib ve meslektaşları, insan hücrelerine göre daha kolay çalışılabilen maya hücresinde bu işlemi incelemiştir. Şu anda, hayvanlarda, en az iki farklı dağılma mekanizmasına sahip olan süreçlerin daha karmaşık olduğunu bulmuşlardır. En önemlisi, bu süreçlerden birisi için gerekli olan genin, bir dizi insan kanserinde kaybolmasıdır ve bu da belirli tümörlerin tedavisi için yeni yaklaşımların geliştirilebileceğini önermektedir.

Profesör Labib: “Watson ve Crick’in DNA'nın yapısını tanımladıklarından beri, bizler hücrelerin kromozomları kopyaladıklarını biliyoruz fakat bunun nasıl çalıştığını hala öğreniyoruz. Genetik olarak insanlara çok benzeyen mayaya bakarak, replizomun birçok bileşeninden birinin, ubikutilasyon adı verilen bir değişime uğradığını ve kromozomlar kopyalandıktan sonra, hücrenin geri dönüşüm makinesi aracılığıyla, replizomu dağıtması için işaretlendiğini keşfettik. Bu iyi bir şeydir çünkü genetik çalışmalar, replizomun ayrılmaması yani kromozomlara bağlı kalması halinde, büyük sorunlara neden olabileceğini göstermektedir. Şimdi keşfettiğimiz şey, yıkım için replizomu işaretleyen makinelerin hayvanlarda bulunmamasıdır. Bu yüzden bu süreci yönlendiren başka şeyler olmalıydı. Caenorhabditis elegans adı verilen küçük bir solucanı çalışarak, hayvanların aslında replizom dağılmasıyla ilgili iki farklı mekanizmaya sahip olduğunu keşfettik. Birincisi işini başaramazsa, ikincisi yedek olarak başlamaktadır. Bunu özellikle ilginç kılan şey, ikinci mekanizma için gerekli olan bir genin, bazı lenfomalar, glioblastomlar ve miyelomlar dahil olmak üzere çeşitli insan kanserlerinde mutasyon geçirdiğinin bilinmesidir. Solucanlardaki bu gen ile yaptığımız çalışma, insanlardaki ilgili kanserleri tedavi etmek için yeni bir yol önermektedir. Replizomun dağılması için birinci veya ikinci yolakta yer alan genleri kısmen inaktif hale getirdiğimizde, solucanların iyi olduğunu gördük ancak aynı anda her iki yolağın inhibisyonu öldürücü olmaktadır. Bu fikir insanlara şöyle uyarlanabilir:  ilk yolu engelleyen bir ilaç, vücudun geri kalan kısmına zarar vermeden, ikinci yolağı olmayan tümör hücrelerini spesifik olarak öldürmelidir.”

Bu çalışma ile, hastalıklarla mücadele için yeni tedavileri geliştirmede hayati önem taşıyan, insan hücrelerinin kalbindeki süreçleri anlamaya yönelik önemli bir adım atılmaktadır. Kanser gelişiminin neredeyse tüm örneklerinde, kromozom kopyalama makinesindeki hatalar erken evrelerde görülebilir.

Profesör Labib, kanser araştırmalarının hedeflerinden biri, kanser hücrelerinde yanlış olan normal biyolojiyi anlamaktır, çünkü böyle yaparsak vücudumuzun geri kalanına zarar vermeden kanser hücrelerini öldürmenin daha iyi yollarını bulabiliriz, diyerek sözlerine şöyle devam etmektedir: “Bu kromozom replikasyon alanı, son yirmi yılda büyük ilgi görmektedir, bunun nasıl çalıştığına dair giderek daha çok şey buluyoruz. Kopyalanan kromozom mutasyona neden olur ve mutasyonlar kansere yol açar. Hücreler kimliğini kaybettiğinde bölünür ve bunlar bulundukları yerden kan yoluyla uzaklaşarak lenfatik sistem metastazına neden olur. Kanser tedavisindeki zorluk, tüm vücut hücrelerini öldürmeden, sadece bir kısmını öldürmenin bir yolunu bulmaktır. Hedef, kanser hücrelerini öldüren fakat sağlıklı olanları öldürmeyen daha akıllı kemoterapi formlarını bulmaktır. Problem ise aynı DNA'ya sahip olmaktır. Yapmamız gereken, kanser hücrelerini farklı yapan şeyleri bulmak ve bulduğumuzu düşündüğümüz şeyi hedeflemektir.”

Kaynak
https://phys.org/news/2017-05-scientists-secret-chromosome-copier.html

İleri Okuma
Remi Sonneville ve ark. 2017. CUL-2LRR-1 and UBXN-3 drive replisome disassembly during DNA replication termination and mitosis, Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/ncb3500

Kapak Görseli
https://www.biochem.mpg.de/5214486/FrontPageImage-1447859091.jpeg